人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4復合體晶體結構
2012年11月11日， Nature Structural & Molecular Biology在線發(fā)表了生物物理所生物大分子國家重點實驗室許瑞明課題組、李國紅課題組與美國Mayo Clinic張志國實驗室合作的關于組蛋白分子伴侶與組蛋白變體的科研成果，該論文題為“Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX” 。
核小體是由組蛋白八聚體和纏繞在其上的DNA共同構成。組蛋白成分以及其共價修飾決定了核小體的狀態(tài)，它們共同參與染色質(zhì)表觀遺傳。組蛋白成分除了常規(guī)的H2A、H2B、H3和H4，還包括各種組蛋白變體。組蛋白變體調(diào)控染色質(zhì)的狀態(tài)來完成其特定的生物學功能。H3.3是組蛋白H3.1的變體, 其兩種主要存儲途徑分別由組蛋白分子伴侶DAXX和HIRA調(diào)控，以替代H3.1與轉(zhuǎn)錄活化的染色質(zhì)結合，在生殖細胞的發(fā)育、表觀遺傳記憶和染色質(zhì)重塑等方面發(fā)揮重要作用。H3.3與H3.1在一級序列上只有五個氨基酸的差別，但是DAXX卻能的識別二者并特異性結合H3.3，其分子機理一直是個謎。
這項新的工作報告了人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4復合體2.8?的晶體結構。該結構揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚體并防止組蛋白與DNA非特異性結合的結構基礎。進一步分析該復合體的晶體結構并結合基于細胞的熒光共定位技術和生化手段，發(fā)現(xiàn)了決定DAXX特異性識別H3.3的關鍵氨基酸位點，并提出了一個雙位點識別機制。DAXX通過Cys338和Leu340形成的疏水淺溝識別H3.3的Ala87位（不識別H3.1親水性的Ser87位）；DAXX的Tyr222、Glu225和Lys229形成的親水大口袋結合H3.3的Gly90位（不結合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位，只需一個位點滿足上述條件，DAXX都能識別并與之結合。更為有趣的是，當把DAXX雙突變?yōu)镋225M K229M后，H3.1獲得了結合該突變體的能力。該項科研成果對于勾畫H3.3的存儲途徑及了解H3.3的生物學和病理學功能提供了結構基礎。
該項工作主要由劉超培博士（許瑞明組）和熊朝陽博士（李國紅組）等共同完成。
該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會和中國科學院的資助。
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